Penisilini : Tofauti kati ya masahihisho

Content deleted Content added
refspam
No edit summary
Mstari 13:
[[Picha:Penicillin-biosynthesis.png|thumb|Biosanisi ya penisilini.]]
Kwa jumla, kuna njia kuu za biosanisi za Penisilini G (benzylpeninillin)
* Hatua ya kwanza katika biosynthesisbiosanisi ya Penisilini G ni condensation ya [[amino asidi]] L-α-aminoadipic, L-cysteine, L-valine kuwa tripeptide. Kabla ya condensing kuwa tripeptide, amino asidi L-valine itapitia epimerization na kuwa D-valine. Baada ya kondensationcondensation, tripeptide linapewa jina δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valine, inayojulikana pia kama ACV. Mmenyuko hiihuu inapotokeaunapotokea, ni lazima tuongezekuongeza anzyme ACVS ya kusukuma matokeo,inayojulikana pia kama, ambayo pia hujulikana kama δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valine synthetase. Enzyme hii ya ACV inayosukuma matokeo inahitajika kwa uanzishi wa amino asidi hizo tatu kabla ya kondensationcondensation na epimerization ya kugeuza L-valine kuwa D valine.<br />
* Hatua ya pili katika biosynthesisbiosanisi ya Penisilini G ni kutumia enzyme kubadilisha ACV kuwa isoPenisilini N. Enzyme ni isoPenisilini N synthase na gene pcbC ndani yake. Tripeptide iliyoko kwa ACV kisha itapitia oxidation, ambayo inaruhusu mviringo iliyofungwa ili mviringo bicyclic itengenezwe. IsoPenisilini N ni dhaifu kati sana kwa haionyeshi kazi maalum ya antibiotiki.
* Hatua ya mwisho katika biosynthesisbiosanisi ya Penisilini G ni ubadilishi wa kikundi cha nyororo ya kando ili isoPenisilini N iwe Penisilini G.Kupitia kwaKupitia catalytic coenzyme isoPenisilini N acyltransferase (IAT), nyororo ya kando ya alpha-aminoadipyl ya isopenicillil N inaondolewa na kubadilishwa na Nyororonyororo ya kando ya phenylacetyl. Mabadiliko hiihayo inakuwayanakuwa encoded na gene penDE, ambayo ni tofauti kipekee katikamchakatokatika mchakato wakupata.
 
== Historia ==
Mstari 25:
Uchunguzi hizi za mapema hazingetoa matokeo zilizooza kiakili katika maneno haya ya anti-biotiki kwa sababu hazikutokea tu katika hali zisizo maarufu bali pia kwa sababu nyakati hizo za mapema zilizoonekana,mambo ya ajenti ya uambukizi haikuwa imeenea sana kwa kueleweka,na pia haikuwa imekubalika kamili kama la kweli katika sayansi ya dawa.
 
Hatua na njia za usafishaji/steralization zilijulikana heuristically kuweka kikazo kwa utokeaji na ueneaji wa ugonjwa. Hata hivyo, mfumo halisi wa mtindo kamili wa kiini, bakteria au virusi,vilikuwa nini,vilienezwa na nini na mitindo yao maalum ya kueneza na ushambulizi wa kibiolijia, vilivyoendelea kuwa ndani ya mwili katika sehemu ya seli,na utaratibu wa kibiolojia ya kemikali ya mtindo yao ya asili ndani ya miili ya viumbe hai ilikuwa haijulikani kwa undani, na ilikuwa haifikiriki katika mawazo ya karne ya 19 ya sayansi ya matibabu na mazoezi ya matibabu.
 
Kwa maendelezi katika karne ya 19 ya mbinu za msingi za uchunguzi wa kisayansi na mazoezi katika sayansi zote za maumbile,habari za anecodal heuristic kuhusu "tiba" kutoka kwa utekelezaji wa ajenti za kawaida dhidi ya uendelezi wa ugonjwa inaweza kuwekwa kwa uchunguzi mkali. Kazi hii,lileta ugunduzi unaofuatana wa jinsi viumbe hai hupata maambukizi, jinsi vinavyokimu maambukizi mara tu ianzapo; na, muhimu zaidi (katika kesi ya Penisilini), ajenti zipi, za kuumbikana za kutengenezwa na binadamu zinavyoweza kufanya,ku athirikuathiri maendeleo ya uambukizi huo ndani ya kiumbe hai.
 
Fleming alielezea kuwa tarehe ya ugunduzi wake wa Penisilini ilikuwa asubuhi ya Ijumaa, [[28 Septemba]] [[1928]]. <ref>{{cite book |author=Haven, Kendall F. |title=Marvels of Science : 50 Fascinating 5-Minute Reads |publisher=Libraries Unlimited |location=Littleton, Colo |year=1994 |pages=182 |isbn=1-56308-159-8 }}</ref> Ilikuwa ni ajali ya kujitoa: katika maabara yake katika chumba cha chini cha hospitali ya St.Mary's huko London,katika [[London]]London (wakati huu iko pamoja na Imperial College), Fleming aliona kibakuli iliyokuwa na sahani ya culture ya Staphylococcus aliyokuwa ameiwacha wazi kwa bahati mbaya,na ikana chafuliwaikachafuliwa na mould iliyokuwa blu na kijani kibichi,iliyokuwa imemea na ilikuwa inaonekana. Kulikuwa na halo ya kumea kwa bakteria uliyozuiliwa ambao umezunguka mould hio. Fleming alihitimisha kuwa mold ilikuwa inatoa dutu iliyokuwa inazuia kumea na lying ya bakteria. kwamba alikuwa repressing ukuaji na lysing bakteria. Alipanda culture isiyochanganyika na kugundua ya kwamba ilikuwa dutu ya Penisilini.,inayojulikana sasa kuwa penicillium notatum. Charles Thom, mtaalam wa Marekani afanyaye kazi katika Idara ya kilimo ya Marekani, alikuwa mtaalam aliyekubalika,na Fleminh akapendekeza mambo hayo kwake. Fleming alizindua neno "Penisilini" kuelezea filtrate ya mchanganyiko ya culture ya Penisilini mould. Hata katika hatua hizi za kwanza,pnicillin alipatikana kuwa na ufanisi zaidi dhidi ya bakteria yaGram-positive,nakutokuwa na ufanisi dhidhi ya viumbe Gram-negative
na fungi. Alionyesha matumaini hapo awali kwamba Penisilini itakuwa disinfectant inayosaidia,kwa kuwa potent katika hali ya juu ikiwa na toxicity kidogo ikilinganishwa na antiseptiki ya siku,na thamani yake ya maabara katika utenganishi ya "Bacillus influenzae"(kwa sasa inajulikana kama Haemophilus influenzae). Baada ya majaribio zaidi,Fleming alishawishika kwamba Penisilini haingedumu ya kutosha kwenye mwili wa binadamu kuua pathojenic bakteria,na akawacha kuisomea baada ya 1931. Alianzisha tena majaribio za kliniki mwaka wa 1934,na akaendelea kujaribu kupata mtu atakayeisafisha mpaka mwaka 1940.
 
=== Uwekezaji wa matibabu ===
Mwaka wa 1930, Cecil George Paine, aliyekuwa pathologistmwanapatholojia katika Royal firmary huko Sheffield, alijaribu kutumia Penisilini kutibu sycosis barbae-milipuko katika milipuko katika follicles za ndevu,lakini hakufanikiwa, labda kwa sababu dawa hiyo haikuingia ndani ya ngozi vizuri inavyofaa. Kuendelea mbele kwa neonatorum ophthalmia;maambukizi ya gonococcal kwa watoto wachanga, aliweza kufanikiwa kupata tiba ya kwanza ya Penisilini iliyorekodiwa,tarehe25,1930. Kisha alitibu wagonjwa wengine wanne(mtu mmoja mzima na watoto watatu wachanga) maambukizi ya macho, huku akikosa kutibu kutibu wa tano.
 
Mnamo mwaka wa 1939, Mwanasayansi[[mwanasayansi]] kutoka [[Australia]] Howard Walter Florey (baadaye Baron Florey) na timu ya watafiti [[Ernst Boris Chain]], AD Gardner, Norman Heatley, M. Jennings, J. Orr-Ewing na G. Sanders) katika chuo cha Sir William Dunn ya patholoja,chuo kikuu cha Oxford ilikuwa na maendeleo makuu katika kuonyesha matendo ya in vivo baktericidalgy ya Penisilini.Majaribio yao ya kutibu binadamu haikufanikiwa kwa sababu ya ukosefu kiasi cha Penisilini ya kutosha, (mgonjwa wa kwanza kutibiwa alikuwa Reserve Constable Albert Alexander), lakini wakaionyesha kuwa bila madhara na ya kufanya kazi vyema kwa panya.
 
Baadhi ya majaribio ya kutangulia ya Penisilini ilifanyika katika Radcliffe Infirmary huko Oxford,Uingereza. Majaribio haya yanaendelea kutajwa na baadhi ya vyanzo vya awali kama matibabu ya kwanza ya kutumia Penisilini,ijapokuwa majaribioya Paine yalifanyika mapema.
Mstari 44:
Muundo wa kikemikali wa Penisilini uliamuliwa na Dorothy Crowfoot Hodgkin mwaka wa 1945. Penisilini imekuwa antibiotiki inayotumiwa zaidikuwa hadi leo,na bado inatumiwa kwa maambukizi mengi ya bakteria ya Gram-positive. Timu ya wanasayansi watafiti wa Oxford wakiongozwa na Howard Walter Florey kutoka Australia na pamoja na [[Ernst Boris Chain]] na Norman Heatley walitengeneza njia ya kutengeneza dawa hii kwa uwingi. Florey na Chain waligawana zawadi ya Nobel mwaka wa 1945 ya dawa na Fleming kwa kazi yao. Baada ya vita ya pili kuu ya duniani, [[Australia]] ilikuwa nchi ya kwanza kutengeneza hio dawa inayopatikana kwa matumizi ya mwananchi. Mwanachemist John C. Sheehankatika MIT alikamilisha sinthesis ya kwanza kamilifu ya Penisilini na baadhi ya analog zake nyakati za kwanza 1950,lakini njia hizi zake hazikuwa za maanufaa kwa utengenezi wa uwingi.
 
Changamoto ya kutengeneza dawa hii kwa uwingi ilikuwa ngumu. Mwezi waTarehe 14 Machi, 1942, mgonjwa wa kwanza alitibiwa kwa streptococcal septisemia kwa kutumia Penisilini iliyotengenezwa Marekani na Merck & Co. <ref>Matumizi ya kwanza Penicillin Marekani,na Charles M. Grossman. '''' Annals ya Madawa ya Ndani tarehe 15 Julai 2008: Volume 149, Makala ya 2, Kurasa 135-136.</ref> Nusu ya jumla ya usambazaji iliyotengenezwa wakati huo ilitumika kwa mgonjwa huyo mmoja. Kufikia mwezi wa Juni 1942,kulikuwa na Penisilini ya marekani ya kutosha kuweza kupatikana kutibu wagonjwa kumi. Cantaloupe iliyokuwa na mould katika soko la peoria,Illinois mwaka wa 1943 ilipatikana kuwa na hali bora kabisa na ya juu ya Penisilini baada ya kutafutwa kote duniani. Ugunduzi huu wa cantaloupe,na matokeo ya utafiti ya fermentation kwa pombe steep iliyokuwa ya mahindi katika maabara ya utafiti ya Northern Regional, ya Peoria, Illinois, ilikubalisha Marekani kutengeneza milioimilioni 2.3 ya maagizo ya dawa kwa wakati mzuri kwa ajili ya uvamizi wa Normandy wakati wa spring mwaka wa 1944. Uzalishaji kwa ukubwa ulisababishwa kutokana na maendeleo ya deep-tank fermentation ya mhandisi wa kemikali Margaret Hutchinson Rousseau. <ref name="ChemH">Tamaduni ya Kemikali Kutengeneza tiba:Utengenezaji wa Penicillin kwa uwingi</ref>
 
[[Picha:PenicillinPSAedit.jpg|thumb|right|300px|Penisilini ilikuwa inatengenezwa kwa wingi mwaka wa 1944.]]
Mstari 57:
}}
</ref>
Wakati wa [[Vita vikuu vya pili]] duniani, Penisilini ilileta tofauti kuu kwa nambari za vifo na kukatwaza watu kukatwa na kutolewa viungo vya mwili vilivyosababishwa na vidonda vilivyoambukizwa kati ya wanajeshi, kwa hiyo kusaidia maisha ya watu karibu asilimia 12,]] Penisilini akafanya tofauti kubwa katika idadi ya vifo na amputations unasababishwa na majeraha kuambukizwa kati ya majeshi ya Allied, kuokoa wastani wa 12% -15% ya maisha. {{Citation needed|date=Februari 2008}} Upatikanaji ulikuwa wa kiasi cha chini mno, ijapokuwa, kwa ugumu wa kutengeneza nambari kumbwa za Penisilini na kwa upitishaji wa haraka kwenye figo ya dawa hii,kwa hiyo kuleta upeanaji wa dawa hii mara kwa mara. Penisilini inatolewa mwilini bila kukosa,na karibu asilimia 80 ya dawa ya Penisilini iliyopewa mtu inamalizwa mwilini kwa masaa matatu au manne kutoka wakati wa kuchukuliwa. Kwa kweli, nyakati za mapema za Penisilini,dawa hii ilikuwa kwa upingufu mno na kuwekwa bei ya juu mpaka ikawa kawaida kuokota mkojo ya wagonjwa wanaotibiwa,ili Penisilini iliyokuwa kwa mkojo huo inngetengwa na kutumiwa tena.
 
Hii haikuwa suluhu ya kutosheleza, kwa hivyo watafiti walitafuta njia ya kupunguza mwendo wa Penisilini kutolewa mwilini. Walitarajia kupata molekuli ambayo ingeshindana na Penisilini usafirishaji wa asidi organic inayohusika kwa kutoa vitu mwilini, kwa njia ambayo msafirishaji angetoa molekuli inayoshindana nayo na Penisilini ingebakia. Ajenti iliyo uricosurici iliyokuwa probenecid ilionekana kuwa ya kupendekeza. Wakati probenecid na Penisilini hutumiwa pamoja,probenecid kwa ushindani huzuia utoaji wa Penisilini,kwa hiyo kuongeza kiwango cha Penisilini na kwa kuongeza muda wa shughuli yake. Hatimaye,kuanza kwa mbinu za utengenezaji kwa uwingi na Penisilini iliyokuwa semi-synthetik ilisuluhisha shida za supply, kwa hivyo utumizi huu wa probenecid ukapungua. Probenecid bado ni muhimu,ilhali kwa maambukizi fulani inayohitaji concentration za zuu mno za Penisilinis. <ref name="AMH2006">{{cite book | editor=Rossi S, editor | title=[[Australian Medicines Handbook]] | year=2006 | location=Adelaide | publisher=Australian Medicines Handbook | isbn=0-9757919-2-3}}</ref>
 
== Maendeleo kutoka Penisilini ==
Nambari ndogo za magonjwa yanayotibika au spectrum ya shughuli ya Penisilini,ikiambatana na kazi isiyokuwa nzuri ya dawa inayochukuliwa kwa mdomo ya phenoxymethlpenicillin,ilileta kutafutwa kwa aina nyinginezo za Penisilini zinazotibu maaMbalimbali nyembamba ya magonjwa treatable au ''wigo wa shughuli'' za penisilini, pamoja na maskini shughuli za Erally kazi phenoxymethylPenisilini, wakiongozwa na kutafuta derivatives ya penisilini ambayo inaweza kutibu nyingi za maambukizi. Kutenganishwa kwa 6-APA,nuecleus ya Penisilini,iliruhusu matayarisho ya semisynthetic Penisilini,na uboreshaji zinginezo zilizopita benzilpenicillin (bioavailability, spectrum, utulivu, uvumilivu).
 
Maendeleo kuumakuu ya kwanza ilikuwa ampicillin, ambayo ilileta uwezo mpana zaidi ya shughuli kushinda Penisilini za kwanza. Maendeleo zaidi ilileta beta-lactamase-resistant Penisilinis inayohusu flucloxacillin., dicloclaxillin na methicillin.Hya yaHaya likuwayalikuwa muhimu kwa shughuli dhidhi ya bakteria zinazozalisha aina tofauti za beta-lactamase-lakini hazina nguvu dhidi ya strains za Staphylococcus aureus zisizosikia methicillin zilizoibuka baadaye.
 
Maendeleo mengine ya mstari wa Penisilinis za kweli ilikuwa antipseudomonal Penisilinis,kama vile carbenicillin, ticarcillin, na piperacillin, muhimu kwa ajili ya shughuli zao dhidi }ya bakteria ya Gram-negative. Hata hivyo, umuhimu wa mviringo wa beta-lactam ilikuwa kama kwamba antibiotiki iliyoshirikiana nayo, ikiwa ni pamoja na carbapenems na, muhimu zaidi, cephalosporin, bado inaishikilia katikati ya muundo wao.
 
== Utaratibu wa utendakazi ==
Antibiotiki za β-Lactam hufanya kazi kwa kuzuia utengenezaji wa peptidoglycan cross-links katika ukuta za seli za bacteria. β-lactam moiety(kundi lifanyalo kazi)ya Penisilini inakwama kwa enzyme (DD-transpeptidase) inayoshikanisha molukulimolekuli za peptidoglycan kwa bakteria,ambayo inaimaliza nguvu ukuta wa seli wa bakterium(kwa njia nyingine,antibiotik inasababisha cytolysis au kifo kwa sababu ya pressure ya osmotik. Kuongezea kwa hayo, peptidoglycan precursors zinavyoendelea kuongezeka inachochea uanaanzishaji wa ukuta wa seli wa bakteria hydrolases na autolysins,ambazo huendeleza zaidi kumezwa kwa peptidoglycan inayopatikana kwa bakteria.
 
Bakteria za Gram-positive huitwa protoplast zinapopoteza ukuta wa seli. Bakteria za Gram-positive hazipotezi kuta zao za seli kabisa na huitwa spheroplast baada ya matibabu na Penisilini.
Mstari 78:
 
== Tofauti katika matumizi ya kliniki ==
Neno "Penisilini" mara nyingi hutumika katikakwa maana ya genericjumla kumaanisha moja ya spectrum nyembamba za Penisilini, kwa hakika , benzylpenicillin (penicilli G).
 
Aina zinginenyingine ni:
* Phenoxymethylpenicillin
* Procaine benzylpenicillin